METABOLISMO DE LOS LIPIDOS

METABOLISMO DE LIPIDOS
CAPITULO 19
El metabolismo de lípidos se
divide:
􀂄 Digestión
􀂄 Transporte
􀂄 Degradación
􀂄 Síntesis
Digestión, absorción y transporte
􀂄 Ocurre en ambiente acuoso del
intestino y utiliza enzimas solubles en
agua (lipasas) que hidrolizan las
grasas.
􀂄 Sales biliares
􀂄 Quilomicrones
Digestión, absorción y transporte
􀂄 Ocurre en la sangre y en fluídos
intracelulares.
􀂄 Lipoproteínas
􀂄 Albúmina de suero
􀂄 Cuerpos cetónicos
ALMACENAMIENTO
􀂄 Principal forma de almacenar energía
en animales.
􀂄 Tejido adiposo: triglicéridos
􀂄 Mobilización de grasas: lipasas y
fosfolipasas
􀂄 Hígado graso: mobilización de ácidos
grasos al hígado, tejido no funcional.
Oxidación β de Acidos Grasos
􀂄 Dos carbonos son removidos como
acetilCoA.
􀂄 Todos los intermedios en la secuencia
de reacciones están enlazados a
coenzima A.
􀂄 Comienzo de la degradación necesita
la hidrólisis de ATP.
Reacciones de la oxidación β
􀂄 Activación de ácidos grasos:
􀁻 ácido graso + ATP produce adenilato del
ácido graso y finalmente lo transfiere a
CoA.
􀂄 Reacción:
􀁻 Ácido graso + ATP + CoA 􀃆 ácido graso-
CoA + AMP + PPi
Reacciones de la oxidación β
􀂄 Transporte a través de la membrana de la
mitocondria: Sistema de carnitina
􀁻 1. Activación del ácido graso en el citosol para
dar ácido graso-CoA.
􀁻 2. Paso de ácido graso-CoA através membrana
externa al espacio intermembranal. El ácido
graso se transfiere a carnitina produciendo
acilcarnitina.
􀁻 3. Paso através membrana interna a la matriz. El
ácido graso se transfiere a CoA y libera carnitina
al espacio intermembranal.
Reacciones de la oxidación β
􀂄 Reacciones del ciclo:
􀁻 1. Activación: tioquinasa
􀁻 2. Dehidrogenación: acil CoA
dehidrogenasa
􀁻 3. Hidratación: enoil CoA hidratasa
􀁻 4. Dehidrogenación: L-3-hidroxiacil CoA
dehidrogenasa
􀁻 5. Rompimiento: tiolasa
ATPs que se producen:
􀂄 Número de carbonos ÷ 2 = número acetil-CoA
􀂄 Número de FADH2 y de NADH = número de
acetil-CoA – 1
􀂄 Ejemplo: ácido palmítico (16C)
􀁻 8 acetil-CoA
􀁻 7 FADH2
􀁻 7 NADH
􀁻 Se utiliza energía equivalente a dos ATP en la
activación del ácido graso.
Ácidos grasos con número impar
de carbonos
􀂄 Producto final : acetil CoA + propionil
CoA
􀂄 Propionil CoA se convierte en succinil
CoA
􀁻 carboxilasa de propionil CoA
􀁻 racemasa de metilmalonil CoA
􀁻 mutasa de metilmalonil Coa
Ácidos grasos insaturados
􀂄 Cambio de cis a trans: isomerasa de
enoil CoA
􀂄 Eliminar enlace doble para convertir la
molécula en mejor sustrato: reductasa
de dienoil CoA
􀂄 En mamíferos se necesita una enzima
adicional: 3,2-enoil CoA isomerasa.
DESTINO DE ACETIL-CoA
􀂄 Representa la forma en que
carbohidratos, lípidos y algunos amino
ácidos entran al ciclo de Krebs.
􀂄 Provee los carbonos para la síntesis
de colesterol.
􀂄 Precursor de la síntesis de ácidos
grasos.
􀂄 Precursor de la síntesis de cuerpos
cetónicos
CUERPOS CETONICOS
􀂄 Son compuestos de bajo peso
molecular, solubles en agua, sirven de
energía para el músculo y cerebro en
condiciones de inanición, son la fuente
principal de energía para el corazón.
􀂄 Incluyen: acetona, acetoacetato y beta
hidroxibutarato.
CETOGENESIS
􀂄 Es la síntesis de cuerpos cetónicos.
􀂄 Ocurre en el hígado (mitocondria).
􀂄 Reacciones:
􀁻 Dos moléculas de acetil-CoA se unen para dar
acetoacetil-CoA (tiolasa).
􀁻 El acetoacetil-CoA se condensa con otro acetil-
CoA para dar βhidroxi-β-metilglutaril CoA
(sintasa de HMG-CoA).
􀁻 HMG-CoA se degrada para dar acetoacetato y
acetil CoA (liasa de HMG-CoA).
CETOGENESIS
􀂄 Reacciones de acetoacetato:
􀁻 Se reduce para dar β-hidroxibutarato por
la dehidrogenasa de β-hidroxibutarato;
NADH se oxida.
􀁻 Puede decarboxilarse para dar acetona y
CO2.
􀁻 Cuando acetoacetato se produce más
rápido de lo que se metaboliza, ocurre la
condición de cetosis (diabetes: cetonuria
y cetoacidemia).
CUERPOS CETONICOS
􀂄 El hígado libera acetoacetato e
hidroxibutarato:
􀁻 Son transportados al tejido periferal para
ser usados como combustible.
􀁻 Se convierten en dos acetil-CoA.
Síntesis y degradación de
ácidos grasos
􀂄 Degradación:
􀁻 Ocurre en la mitocondria.
􀁻 Carrier es CoA.
􀁻 FAD y NAD+ son aceptadores de electrones.
􀁻 Producto: acetil-CoA
􀂄 Síntesis:
􀁻 Ocurre en el citosol
􀁻 Carrier es ACP
􀁻 NADPH es el donante de electrones
􀁻 Reactivo: malonil-CoA
SINTESIS DE ACIDOS
GRASOS
􀂄 Transporte de acetil-CoA de la
mitocondria al citosol:
􀁻 Entra como citrato a través del sistema
de transporte de tricarboxilato.
􀁻 Enzima: liasa de ATP-citrato.
􀁻 Reacción: citrato + CoA + ATP 􀃆 acetil-
CoA + ADP + Pi
SINTESIS DE ACIDOS
GRASOS
􀂄 Carboxilasa de acetil-CoA
􀁻 Cataliza el paso comprometedor de la
síntesis.
􀁻 Usa: biotina, ATP y CO2.
􀁻 La reacción ocurre en dos pasos:
activación de CO2 seguido de una
carboxilación.
􀁻 Acetil-CoA se convierte en malonil-CoA.
SINTESIS DE ACIDOS
GRASOS
􀂄 Sintasa de Acidos Grasos
􀁻 Enzima multifuncional que consiste de
dos cadenas idénticas.
􀁻 Se llevan a cabo siete reacciones
enzimáticas.
􀁻 La cadena creciente de ácido graso está
enlazada a ACP (acyl-carrier protein).
SINTESIS DE ACIDOS GRASOS
􀂄 Reacciones:
􀁻 Priming: acetil-CoA se transfiere a ACP y a la enzima
a través de un residuo de cisteína.
􀁻 Loading: malonil-CoA se transfiere a ACP.
􀁻 Condensación (acetil activado + grupo malonil;
sintasa))
􀁻 Reducción (grupo carbonilo; reductasa; usa NADPH)
􀁻 Deshidratación (del C-2 y C-3 produce un doble
enlace; dehidratasa)
􀁻 Reducción (del doble enlace; reductasa, usa
NADPH).
􀁻 Liberación del ácido graso (tioesterasa)
Síntesis de ácidos grasos a partir
de ácido palmítico
􀂄 Sistema de crecimiento: Elongasas
􀁻 Presente en el retículo endoplásmico y
en la mitocondria.
􀁻 Ocurre por donación de dos carbonos
(malonil-CoA) seguido por reducción,
deshidratación y reducción para producir
un ácido graso de 18C.
Ácidos grasos pueden ser
desaturados
􀂄 Añadir dobles enlaces a ácido
palmítico y a ácido esteárico para dar
palmitoleico y oleico.
􀂄 Enzima: desaturasas
􀂄 Los mamíferos no pueden añadir
enlaces dobles adicionales:
􀁻 Linoleico y linolénico son ácidos grasos
esenciales.
REGULACION
􀂄 Lipasa de triacilglicerol sensitiva a hormona:
􀁻 Fosforilación activa la enzima y ocurre lipólisis
en el tejido adiposo.
􀁻 Aumentan niveles de ácidos grasos en la
sangre.
􀁻 Aumenta la oxidación β en el hígado y en el
músculo.
􀁻 En el hígado se producen cuerpos cetónicos que
sirven de combustible para los tejidos
periferales.
􀁻 Se inactiva la carboxilasa de acetil-CoA y se
inhibe la síntesis de ácidos grasos.
REGULACION
􀂄 Insulina estimula la formación de
triglicéridos:
􀁻 Disminuye los niveles de cAMP.
􀁻 Ocurre defosforilación y por lo tanto se inactiva
la lipasa.
􀁻 La carboxilasa de acetil-CoA es activada.
􀂄 Monomero (inactiva): se favorece por palmitoil-CoA.
􀂄 Polímero (activa): se favorece por presencia de citrato.
Síntesis de otros lípidos
􀂄 Triglicéridos
􀁻 Se sintetizan a partir de glicerol-3-
fosfatado.
􀂄 Fosfolípidos
􀁻 Se sintetizan a partir de ácido
fosafatídico.
􀂄 Esfingolípidos:
􀁻 Se sintetizan a partir de ceramide.
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COLESTEROL
􀂄 Constituyente vital de la membrana celular y
precursor de hormonas esteroidales y sales
biliares.
􀂄 Es esencial para la vida pero cuando se
deposita se asocia con problemas
cardiovasculares e infartos.
􀂄 En un individuo saludable hay un equilibrio
entre síntesis, la utilización y el transporte.
COLESTEROL: SINTESIS
􀂄 Síntesis de mevalonato a partir de
acetato.
􀂄 Mevalonato se convierte en unidades
isoprénicas activadas.
􀂄 Se condensan seis unidades
isoprénicas activadas para formar
escualeno.
􀂄 Escualeno forma una estructura cíclica
(4 anillos) y produce lanosterol el cual
se convierte en colesterol.
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Destino de colesterol
􀂄 LDL contiene colesterol y se enlaza a la
célula.
􀂄 LDL son degradadas en la célula.
􀂄 Entran a la célula por endocitosis.
􀂄 LDL son degradadas por lisosomas.
􀁻 Proteína se convierte en amino ácidos.
􀁻 Esteres de colesterol se hidrolizan para dar
colesterol y ácidos grasos.
􀂄 Colesterol es usado por la membrana.
􀁻 Colesterol no utilizado se convierte en esteres.
Colesterol libre controla:
􀂄 La actividad de HMG-CoA reductasa:
inhibe síntesis y actividad de HMG-CoA
reductasa (feedback).
􀂄 Velocidad de la síntesis de los receptores
de LDL: inhibe la síntesis de receptores de
LDL.
􀂄 Velocidad de la esterificación mediante
ACAT (acyl-CoA:cholesterol
acyltransferase): producción de esteres de
colesterol ocurre por ACAT y colesterol
libre aumenta la actividad de la enzima.
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Hipercolesterolemia
􀂄 Ocurre por sobreproducción y/o baja
utilización de LDL
􀁻 Hipercolesterolemia familiar
􀁻 Dieta elevada en colesterol
Personas que
carecen por
completo de
receptores
LDL
funcionales.
Colesterol se
deposita y
produce
aterosclerosis.
Exceso de
colesterol entra al
hígado. Suprime
síntesis de
receptores LDL.
Como consecuencia
aumenta LDL
circulando.
Formas de disminuir los niveles de
colesterol
􀂄 Dieta baja en colesterol.
􀂄 Ingerir resinas que enlazan sales
biliares: eliminación de resinas
enlazadas a colesterol en heces fecales.
Convierte colesterol a sales biliares (sólo
disminuye niveles de colesterol en un
15-20%).
􀂄 Tratamiento con inhibidores de HMGCoA
reductasa: compactin and
lovastatin, pravastatin and simvastatin.